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    这是任何一对不幸发生过自然流产的夫妇都有的疑问、都关心的问题。这个问题有时很简单:偶然因素呗,下次自然好了。所以偶尔发生一次自然流产者,可做些普通的孕前优生检查,没问题三个月后再孕好了;有时很复杂,指的是寻找病因不容易、治疗起来挺复杂,尤其是发生两次以上的复发性流产。为什么呢?医学发展的局限,就像天文望远镜能看到近的星星看不到更远的一样,很多谜团正在揭开中。

复发性流产(RSA)常见原因?罗列如下:

(1)自然流产最常见的原因是胚胎染色体异常染色体异常的胚胎多数不能存活,便流产了,这也是人类优胜劣汰、自我净化的本能。在早偶发的流产中,一半以上的胚胎有染色体异常,但胚胎染色体异常的发生率随流产次数增加而下降,就是说流产胚胎染色体异常者下次妊娠流产的可能性较低。复发性流产(RSA)中胚胎染色体异常者占到30%以上。为什么胚胎染色体会异常其中有些是夫妻双方任何一方染色体异常的遗传夫妇双方染色体异常概率在普通人群中仅仅0.2%,但在复发性流产中高达4%),有些是微生物感染、药物等不良作用引起的胚胎染色体变异,如感染风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫(统称优生四项或TORCH的)、梅毒、流感病毒、支原体衣原体等,可导致染色体畸变。

(2)内分泌因素:占RSA20%左右,包括黄体功能不全(LPD)、多囊卵巢综合症(PCOS)、卵巢功能低下、高泌乳素血症(HPRL)、甲状腺功能低下或亢进、子宫内膜异位症(EMT)、糖尿病等。LPD可导致不孕和早孕期流产;PCOS是复杂的内分泌失调性疾病,从多个环节影响怀孕和导致流产率增加;卵巢功能低下时卵子质和量均受影响,产生LPD,怀孕困难,且直接影响胚胎质量,容易流产;高泌乳素血症、甲状腺功能低下、内异症也多是经过导致LPD引起不孕和流产;甲状腺抗体阳性还是自身免疫性疾病的一种,可直接导致流产;血糖控制不良的糖尿病患者流产率高达15%-30%,因糖尿病导致的血管病变影响了子宫血供,使得胚胎发育受阻,早孕期持续的高血糖可导致胎儿畸形。很多疾病怀孕困难,流产却容易。

3)生殖道解剖异常:RSA患者的15%左右。正常人群子宫畸形发生率4%RSA中却为6%-38%先天性发育异常中纵膈子宫最常见,还有双子宫、双角子宫、单角子宫等,导致宫腔变形率越大,流产可能性越大,如纵膈子宫和双角子宫流产发生率超过一半,远超余二者。 

 后天形成的子宫畸形如子宫肌瘤、宫腔粘连、子宫腺肌病等,均可使用B超、子宫造影、宫腔镜等手段诊断。只有导致宫腔变形的子宫肌瘤才影响生育,导致不孕或流产;宫腔粘连多因宫腔操作尤其与妊娠相关的宫腔操作损伤内膜而导致,主要引起不孕,但妊娠后流产率和早产率均明显升高。

 宫颈机能不全(CIC公认可导致晚期流产(12周后自然流产),因为宫颈结构或功能缺陷,内口松弛、宫颈过短,中期妊娠后,羊水增多,胎儿长大,宫腔内压力增高,使胎囊自宫颈内口突出,破膜而流产。宫颈锥切、引产、分娩导致的宫颈损伤、先天发育不良均可导致CIC。大多数急性CIC患者存在羊膜腔炎症,后者可导致宫颈软化,诱发或加重CIC导致晚期流产。

(4)感染因素:全身感染优生五项(TORCH)感染、梅毒、流感病毒、肺炎、肾炎等凡能导致菌血症和脓毒血症的均可对胚胎产生毒性作用或介导免疫反应、刺激前列腺素分泌引起宫缩而引发自然流产,TORCH中的巨细胞病毒(CMV)最危险,可引起流产、畸形、智力障碍,TORCH中的单纯疱疹病毒(HSV)可导致生殖器疱疹,经过母婴垂直传播影响胎儿,梅毒不经治疗可引起流产、死产、新生儿先天梅毒;生殖道感染占RSA5%,如支原体、衣原体、细菌性阴道等。感染可导致自然流产,但感染可以治疗,往往并不导致RSA,就是说经过治疗后下次妊娠一般就不会自然流产了。
 

(5)自身抗体因素:近30年来,复发性流产的发生与免疫学因素的关系备受人们的关注,免疫学因素逐渐被认为是导致以往“原因不明性流产”的重要原因,按照发病机制不同分为自身免疫型和同种免疫型2种,免疫因素导致的RSA占比达到一半,自身免疫因素占其中的1/3,其本质是自身免疫病,流产是其中的表现之一,另外2/3为同种免疫因素(下述),与妊娠免疫耐受有关。主要的自身抗体有抗磷脂抗体(APA)、甲状腺抗体等。APA为引起不孕和流产的最主要的自身抗体,现发现20余种,最重要的是抗心磷脂抗体(ACA)和抗2β糖蛋白抗体(抗β2-GP1-Ab)、狼疮抗凝物(LA。抗磷脂抗体(APA引起抗磷脂抗体综合症(APS),跟复发性流产关系最密切,APA+)者有血栓形成、血小板减少、复发性早期流产或妊娠10周后一次以上正常胚胎死亡或妊娠34周前严重子痫前期、子痫或胎盘功能减退导致的一次以上早产,即可诊断为APS表现为:全身各脏器动静脉血栓形成、自身免疫性血小板减少、子宫胎盘灌注不良导致胎儿不良结局如复发性流产、胎儿生长受限(FGR)、胎死宫内, 子痫前期、胎盘早剥和早产。ACA在诊断APS中特异性更强、更敏感、与临床更密切,阳性时流产、血栓形成、胎死宫内的发生率大大上升。正常人群中APA检出率小于3%,正常孕妇阳性率低于7%,而复发性流产患者高达30%APA导致RSA的机制:诱发血栓形成、导致胎盘梗死,影响胚胎着床、种植等。所以,RSA常见原因的血栓前状态多数出自APS。这些患者不经过治疗成功妊娠的机会和活产率极低。

     甲状腺抗体(ATA)为甲状腺特异性抗体,包括过氧化物酶抗体(TPOAb)、球蛋白抗体(TGAb)、促甲状腺受体抗体(TRAb),是自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的特异性抗体,可导致甲状腺功能异常,与不孕不育和流产密切相关。AITD患病率在育龄妇女中占到5%-10%,近年来上升趋势明显,典型的AITD如桥本氏病。AITD妇女中子宫内膜异位症(EMT)患病率高达40%,与二者均为自身免疫异常性疾病有关。ATA阳性说明体内存在异常免疫反应,是自身免疫激活的标志。

    (6)同种免疫因素:胚胎所携带的基因一半来自父方,所以妊娠是一种半同种移植过程,正常妊娠时母体免疫系统对胚胎来自父亲的抗原产生的反应是免疫营养和防护而不是免疫攻击,表现为耐受妊娠,这是一种母性本能吧。耐受状态的形成涉及体液免疫、细胞免疫、免疫遗传、子宫免疫多个方面,如母胎间解剖和免疫的屏障、胚胎滋养细胞表面产生保护胚胎免受攻击的组织相容性抗原封闭抗体、孕妇外周血液中出现免疫抑制因子、T淋巴细胞亚群比例的平衡等,这些因素有机协调形成网络,达到母胎间免疫平衡,使得妊娠得以维持。如果这些平衡被破坏,胚胎将遭受(免疫)攻击而流产就是说出于母亲自身都无法控制和感受不到的原因,母亲的身体不容纳和保护胚胎了。这绝对是目前生殖免疫学领域研究的热点。如封闭抗体APLA),能抑制混合淋巴细胞反应,覆盖来自父方的白细胞抗原(HLA),保护胚胎免受排斥,缺乏时则对胎儿产生强烈的排斥,出现孕早期流产或孕晚期妊娠高血压疾病、死胎等;自然杀伤细胞(NK细胞)是机体天然免疫系统的重要成员,妊娠后子宫内膜增加最为明显,分为2个亚群:CD56+CD16+CD56+CD16-,前者主要在外周血中,有免疫杀伤作用,后者主要在子宫蜕膜中,对胚胎有免疫保护作用,如果前者在妊娠后增加,则会妨碍胚胎种植,引起蜕膜坏死产生绒毛膜下出血,损害孕囊,导致胚胎停育而流产。我们在寻找流产原因时,经过筛查夫妇双方染色体核型无异常、生殖器无畸形和后天疾病、内分泌正常、不存在明显感染因素、自身抗体和血栓指标无异常的,称为真正的“原因不明性复发性流产”,检查封闭抗体阴性或淋巴细胞比率失调或NK细胞异常,就可以诊断为或者说就是同种免疫型复发性流产。

(7)血栓前状态(易栓症):更是现今研究的热点,也是经过治疗明显可以改善妊娠结局的因素。易栓症又分为遗传性和获得性两种:前者涉及凝血因子Ⅴ(FⅤ1)和凝血酶原的基因突变,FⅤ1基因G1691A突变导致活化蛋白C抵抗,影响抗凝血功能,凝血酶原基因G20210A突变,使得血浆中凝血酶原水平增高,都导致血栓高危,蛋白C、蛋白S的缺陷也是血栓高危因素;亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T点突变可引起该基因严重缺乏或活性降低,从而导致高同型半胱氨酸(HHCY)血症A,HHCY血症是血液高凝及RSA等相关疾病的独立高危因素,导致动脉硬化、静脉血栓、胎儿神经管畸形、胎盘早剥、梗死、先兆子痫及RSA,获得性HHCY则为食物中缺乏同型半胱氨酸(HCY)代谢辅助因子如叶酸(维生素B9)、维生素B6和B12而引起;获得性易栓症则多由于抗磷脂抗体综合征(APS)导致,抗磷脂抗体(APA)是强烈的凝血活性物质,并可直接造成血管内皮细胞损伤,导致子宫胎盘微血栓形成、绒毛梗塞、蜕膜血管纤维素样坏死,引起胚胎缺血缺氧、发育不良而流产。从此分析,其与(5)异曲同工。

(8)男性因素:包括遗传因素如染色体异常,核型为47XYY47XXY21-三体等染色体异常者往往可以存活,但影响生育或有高达50%的流产率、围产儿死亡率或后代染色体核型异常,罗伯逊易位、平衡易位、倒位等染色体机构异常者可引起流产、胚停育、胎儿畸形等,Y染色体微缺失与不育明显相关,亦有资料显示与RSA有关;抗精子抗体、自身免疫疾病、夫妇血型不合等免疫因素也参与了RSA;随着男性年龄的增大,配子发生染色体突变或非整倍体的可能性增大,流产率上升;精液质量一般与RSA无关。

    其它因素中,环境因素如高铅、辐射、噪音,刚装修房子中的甲醛等,孕妇肥胖或体重过小,营养缺乏如叶酸、维生素、铁缺乏,精神紧张焦虑、烟酒等不良嗜好均可增加流产发生,孕期孕妇高烧可引起子宫收缩导致流产、孕妇严重贫血、心力衰竭、营养不良等导致胎儿缺血缺氧也可引起自然产。

     自然流产、复发性流产大概原因就是这八个,如何敲定某种原因?如何治理,留待后叙。 


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